1959 In den Jahren 1959 und 1960 beschließt der Kreistag des Landkreises ein neues Krankenhaus in Lohr zu bauen und dessen Betrieb zu übernehmen. Die Stadt Lohr stellt das Gelände und das alte Spitalgebäude zur Verfügung.

1963 Eröffnung des Kreiskrankenhauses Lohr am 1. März 1963. Mit 28 Betten in der Inneren Medizin, 80 Betten in der Chirurgie, 16 Betten in der Gynäkologie und Geburtshilfe. Die Baukosten belaufen sich auf rund 5,5 Mio. DM.

1972 Gebietsreform – die alten Landkreise Gemünden, Karlstadt, Lohr, Marktheidenfeld werden zum Landkreis Main-Spessart zusammengelegt.

1988 Das Krankenhaus Gemünden wird geschlossen und das Lohrer Krankenhaus auf 200 Betten aufgestockt. Die Baumaßnahmen schreiten fort. Es wird bei laufendem Betrieb um- und angebaut. Beginn der „Mobilen Pfleg­estation“ für 70 Patienten.

1994 Die Krankenhäuser und Senioreneinrichtungen des Landkreises Main-Spessart werden ab dem 1. Januar 1994 als Eigenbetrieb des Landkreises Main-Spessart geführt.

2004 Gründung des Klinikums Main-Spessart! Dazu gehören Gesundheitszentrum Lohr, Gesundheitspark Marktheidenfeld mit Kreisseniorenheim, Kreisseniorenzentrum Gemünden, Gesundheitsportal Karlstadt. Zentralisierung der Geburtshilfe am Gesundheitsportal Karlstadt, 2008 folgt auch die Gynäkologie. Wechsel der Urologie von Marktheidenfeld ans Gesundheitszentrum Lohr.

2005 Am 27. Dezember 2005 zieht die Neurologie Lohr vom Bezirkskrankenhaus in das Gesundheitszentrum Lohr. Mit der Neurologie wird auch die Radiologische Praxis mit an das Krankenhaus verlagert.

2011 Die Geburtshilfe wird zum 31. Dezember 2011 aufgelöst.

2013 Zukunftsweisende Kooperation des Klinikums Main-Spessart mit dem Universitätsklinikum Würzburg startet am 1. September 2013. Ziel ist es, eine exzellente und gleichzeitig heimatnahe chirurgische Versorgung sicherzustellen.

2015 Am 2. Dezember 2015 beschließt der Kreistag den Neubau eines zentralen Krankenhauses für Main-Spessart.

2016 Entscheidung für den Neubau am Sommerberg (auf dem Gelände des Bezirkskrankenhauses in Lohr) fällt am 29. März 2016. Im Juli 2016 entsteht die neue Abteilung Innere Medizin II mit dem Schwerpunkt Kardiologie.

2017 Das Herzkatheterlabor als neues Herzstück der Inneren Medizin II wird am 7. März 2017 in Betrieb genommen. Zum 1. April 2017 wird die Notaufnahme am Standort Marktheidenfeld geschlossen und die Chirurgische Fachabteilung nach Lohr verlegt. Seit Mai 2017 ist das Klinikum akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Würzburg und bietet Medizin-Studierenden die Möglichkeit, ihr Praktisches Jahr (PJ) am Klinikum Main-Spessart Lohr zu absolvieren.

2018 Das Klinikum Main-Spessart erhält die Zusage, für den Neubau des Zentralklinikums mit 99,28 Millionen Euro in das Krankenhausbauprogramm 2020 aufgenommen zu werden.

2019 René Bostelaar wird neuer Klinikreferent.

2020 Das Klinikum Main-Spessart wird durch die Corona-Pandemie vor große Herausforderungen gestellt. Die Regierung ruft den Katastrophenfall aus. Die Pandemie bringt Einschränkungen und Besuchsverbote. Ende des Jahres werden die ersten Mitarbeiter gegen das Coronavirus geimpft.

2021 Schließung des Standortes Marktheidenfeld und Zentralisierung in Lohr.

2022 Bau und Eröffnung des Geriatrischen Zentrums in Lohr direkt neben dem Krankenhaus. Privatdozent Dr. med. Jörn Maroske wird Ärztlicher Direktor und Carmen Passe neue Pflegedirektorin. Die Regierung von Unterfranken erteilt die fachliche Billigung für das Zentralklinikum Main-Spessart mit einer Fördersumme von 108.992 Millionen Euro.

2023 Bau der Erschließungsstraße für das neue Zentralklinikum startet noch in diesem Jahr.